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看表觀遺傳學在腫瘤的表現

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看表觀遺傳學在腫瘤的表現

發布日期:2021-08-31 作者: 點擊:

一、癌癥發展情況介紹

腫瘤(Tumor)是機體在各種致癌因素作用下,局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正??刂?,導致其克隆性異常增殖而形成的新生物。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。良性腫瘤一般稱為,惡性腫瘤來自上皮組織者稱為“癌”,來自間葉組織者稱為肉瘤,某些惡性腫瘤也可稱為,如惡性淋巴瘤、精原細胞瘤、白血病、何杰金氏病等。所有惡性腫瘤習慣稱為癌癥或腫瘤。


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粘液癌                       腎癌            肺癌                胃癌


 

腫瘤一般具有無限增殖潛能、侵襲和轉移性、失去接觸抑制、自主增殖信號、對抗程序性死亡、誘導血管形成等。腫瘤細胞不僅能夠自主增殖,還有侵襲性。惡性腫瘤會把周邊的正常組織給破壞掉,除此之外,還可以通過血液循環和淋巴道擴散到遠處。全世界很多科學家致力于癌癥的研究,癌癥也是引起死亡率Z高的死因。據世界衛生組織國際癌癥研究中心IARC發布的《2020世界癌癥報告》的數據顯示,2020年全球新發癌癥病例1929萬例,平均每天都有6000多人死于癌癥,每分鐘就有將近5人死于癌癥。而癌癥治療成本在全球范圍內遠高于其他疾病的治療成本,且不斷增加,從整體來看,全球腫瘤治療費用在2015年至2020年期間增長超53%。而癌癥病種上,2020年我國癌癥病種Z高的前10位分別是:肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、宮頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、前列腺癌。

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圖:IARC對于世界及中國癌癥類型統計圖

 

二、癌癥與表觀遺傳學的關系:

表觀遺傳學描述了在DNA序列不發生改變的情況下,基因表達的可遺傳的變化,這種變化能夠從上一代細胞傳遞到下一代細胞。在這種情況下,基因表達通常由染色質水平的修飾所決定。

染色質的基本單位是核小體,其由146DNA堿基對纏繞一個組蛋白核心結構(組蛋白八聚體)而形成。表觀遺傳修飾可針對DNA或蛋白核心成分。DNA成分通常在CpG雙核苷酸位點受到甲基化修飾。這一修飾通常呈雙峰分布,CpG雙核苷酸在基因組中大量甲基化,而在CpG島中則聚集著大量幾乎未甲基化的CpG雙核苷酸。蛋白核心成分修飾包括乙?;?、甲基化、泛素化和磷酸化。N端、C端和/或每個核心組蛋白都可能發生翻譯后修飾。

表觀遺傳修飾可促使染色質重塑,進而調控DNA或多或少進入轉錄機制的進度。例如,DNA甲基化促使異染色質形成和基因沉默,而組蛋白乙?;ǔt認為可松弛染色質結構,進而促進基因轉錄。相應地,與表觀遺傳信息的維持有關的基因突變與多種疾病相關,包括神經系統疾病、代謝系統疾病、心臟疾病及癌癥等。表觀遺傳學和染色質調控研究已成為基礎和臨床研究者關注的重要方面。


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圖:表觀遺傳與疾病的關系

2.1 組蛋白修飾與腫瘤

組蛋白修飾如乙?;图谆悄[瘤中受影響Z廣泛的表觀遺傳通路之一。許多修飾特定組蛋白或結合特定組蛋白修飾位點的蛋白在腫瘤中的活性失調。例如在12種不同的組織腫瘤中,組蛋白去甲基酶UTXKDM6A)發生突變;組蛋白賴氨酸乙酰轉移酶KAT家族中,許多KAT都與致癌性轉化有關,同時KAT還是多個腫瘤抑制基因的轉錄輔因子如CBP/p300調控著名的抑癌基因p53乙?;?。

組蛋白脫乙酰酶(HDAC)在許多腫瘤中過表達,進而導致組蛋白乙?;咳笔?,且沉默了腫瘤抑制基因表達。根據序列的同源性及結構,HDAC主要分為四大類。研究發現,IHDACIIHDAC對腫瘤形成有一定的影響。HDAC4可作為胰腺癌和卵巢癌的預后標志物,而HDAC5有望成為肝癌、腎癌及宮頸癌的標志物。此外,目前,研究人員正在研發大量可作為潛在抗腫瘤療法的HDAC抑制劑。HDAC8有望成為腫瘤新靶點,并且報告稱,許多強效HDAC8選擇性抑制劑均表現出了細胞活性及抗腫瘤作用。

組蛋白甲基化發生在精氨酸、賴氨酸及組氨酸殘基的側鏈上。甲基化與基因表達的活化或失活有關,同一賴氨酸殘基的不同甲基化狀態(單甲基化me1、雙甲基化me2和三甲基化me3)具有不同的調控功能。例如H3K4me2/3通常富集在活性基因的轉錄起始位點,而H3K4me1修飾則與活性增強子有關;同樣地,H3K9me1與基因的激活有關,而H3K9me3則與基因的抑制有關。多個腫瘤基因組的細胞遺傳學研究及NGS研究證實,許多KMT包括MLL家族成員均出現了復發性易位和/或編碼突變。

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圖:組蛋白修飾類型

2.2 DNA甲基化與腫瘤

在腫瘤中,全基因組及單個基因的甲基化模式往往會發生改變,而甲基化模式能區分腫瘤類型。通常,在腫瘤基因組中常常檢測到全基因的低甲基化。然而在導致腫瘤抑制基因表達沉默的特定CpG富集區域,卻常常檢測到超甲基化。在多種類型的腫瘤基因組內,5%-10%的通常未甲基化CpG啟動子區域會出現異常的甲基化。據報道,多達25%的急性髓樣白血?。?/span>AML)患者出現DNMT3A復發性功能缺失突變。

DNA甲基化為多種甲基結合蛋白提供了平臺,這些甲基結合蛋白包括MBD1、MBD2MeCP2。這些蛋白反過來招募組蛋白修飾酶,從而協調以染色質為模板的過程。MBD1、MBD2MeCP2都是轉錄抑制因子,與多種類型的腫瘤有關。其中,MeCP2已被認定為多種類型腫瘤中頻繁擴增的癌基因,這些腫瘤類型包括乳腺癌、肺癌、宮頸癌和子宮癌。MBD1則參與了多種癌癥的腫瘤發生和發展,包括肺癌、前列腺癌和結直腸癌。MBD2是腫瘤中CpG區域維持和延續DNA甲基化的必備蛋白。

DNA羥甲基化是DNA修飾的另一種類型,在此過程中,羥甲基基團取代胞嘧啶C5位點上的氫原子。在哺乳動物體內,DNA羥甲基化主要是通過TET基因家族連續的氧化催化反應產生的,而TET基因,尤其是TET2,在多種腫瘤中頻繁突變且表達降低。許多造血系統惡性腫瘤存在TET2反復突變,這些腫瘤包括急性髓樣白血病AML、骨髓增殖性疾病MPD、骨髓增生異常綜合征MDS和慢粒單白血病CMML。


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圖:DNA甲基化有關的表觀遺傳改變可以通過多種機制引起癌癥

 

2.3 RNA甲基化與腫瘤

類似DNA甲基化,RNA分子上也會出現各種甲基化修飾。在所有的修飾類型中,N6-甲基腺苷(m6A)修飾是Z常見、Z豐富、Z保守的內部轉錄修飾。RNAm6A修飾與急性髓樣白血病AML、膠質母細胞瘤、肺癌等多種惡性腫瘤的腫瘤形成有關。在m6A甲基化調控過程中,METTL3是關鍵的甲基轉移酶,它能通過調控關鍵癌基因或腫瘤抑制基因在mRNA中的m6A修飾,從而影響腫瘤形成。例如,METTL3在肺腺癌中是致癌信號,在膠質母細胞瘤中是腫瘤抑制基因,在多種實體瘤(例如肝細胞癌)中的表達上調,且與不良預后有關。

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圖:m6A與腫瘤

 

2.4 非編碼RNA與腫瘤

    非編碼RNA是一類無蛋白編碼功能的RNA,在腫瘤的發生和發展過程中發揮著重要的作用。小型非編碼RNA的種屬間序列保守性高,可通過與其靶點的特定堿基配對,參與轉錄中及轉錄后的基因沉默。長鏈非編碼RNA的種屬間序列保守性弱,可作為多種染色質調控因子的分子伴侶。

MicroRNA能影響癌基因的表達,誘導腫瘤細胞的凋亡及參與癌基因下游調控。如在肺癌中,let-7 microRNA能靶向調節RAS蛋白;在慢性淋巴細胞性白血病中,miR-15/16表達上調引起BCL2的表達下調從而誘導腫瘤細胞的凋亡。

LncRNA在腫瘤研究領域中研究十分廣泛,它的表達與腫瘤息息相關。如胃癌組織中,lncRNA GAPLINC常作為胃癌細胞自身促增殖的生長信號;在鱗狀細胞癌中,主轉錄因子TP63SOX2共同激活lncRNA CCAT1,而CCAT1反過來招募TP63SOX2并形成蛋白質/RNA復合物,共定位與EGFR超級增強子以激活其轉錄。

CeRNAcompeting endogenous RNAs,競爭性內源RNA)是一種新發現的調節機制,近幾年來備受醫學科研者的青睞。microRNA可以通過結合mRNA導致基因沉默,而ceRNA,包括lncRNAcircRNA等,可以通過競爭性地結合microRNA來調節基因表達。通過對TCGA數據庫中的惡性膠質瘤的基因表達譜分析發現,約有7000多種基因的轉錄物之間以ceRNA的方式相互聯系和影響,其中涉及PTEN、視網膜母細胞瘤1RB1)、VEGF-A、STAT3等腫瘤相關基因。在前列腺癌中假基因PTENP1轉錄本可通過競爭性結合miR-19b、miR-20a、miR-214等多種靶向PTENmicroRNA,提高PTEN的表達水平從而抑制PI3K/Akt信號通路的激活,Z終抑制腫瘤細胞的增殖。在肝癌中,versican mRNA3UTR競爭性結合miR-144、miR-133a等,且假基因OCT4-pg4的轉錄本可解除miR-145OCT4的抑制,從而促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力,抑制細胞凋亡的發生。

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圖:ceRNA調控機制

 

2.5 多梳蛋白及染色質重塑與腫瘤

多梳蛋白家族(PcG)是轉錄因子,調控多個重要的細胞發育和生理學過程。PcG蛋白家族核心成員在多種血液系統及實體腫瘤中的表達異常增高,且其水平與腫瘤的發生、發展、侵襲、預后等病理指標相關性很高。如PRC2核心亞基EZH2在激素難治性、遠處轉移的前列腺癌中表達增高,并與局限性前列腺癌術后的預后不良有關,同時有研究發現多種惡性腫瘤組織包括乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌等EZH2的表達增高。

染色質的結構變化又稱為染色質重塑(chromatin remodeling),染色質重塑調節著基因轉錄、DNA修復、程序性細胞死亡等多種細胞基礎過程。染色質重塑酶ALC1是一種潛在的癌基因,研究顯示,在其他蛋白的作用下,ALC1的結構發生變化,從而激活其功能。染色質重塑復合體SWI/SNF及其介導的核小體染色質重塑是腫瘤研究的熱點。在卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、膀胱癌、腎癌、髓母細胞瘤及乳腺癌等腫瘤中,SWI/SNF亞基基因高頻突變。

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圖:染色質重塑因子SWI/SNF的調控作用(Charles W et al. Nature review cancer 2004


本文網址:http://www.oyuncash.com/news/609.html

關鍵詞:單細胞,甲基化,ATAC

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